崇祯十五年六月，大器升任兵部右侍郎，至次年三月才就任，崇祯皇帝诏令大器以本官兼右佥都御史，总督保定、山东、河北军务，这时李自成大顺军已开始了大规模歼灭明军的战斗，明王朝岌岌可危，吕大器及诸将驰援扼守顺义牛栏山，总督赵光扌卞集合诸镇军队大战清军于螺山，结果明军大败，只有吕大器所部损失最小。
崇祯十六年五月，保定地区解除戒严后，吕大器出任江西、湖广、应天、安庆特设总督，督所驻九江，此时湖北地失，武昌城陷，左良玉驻军九江称病不进，疑吕大器有兼并自己的意图，而与吕大器不和，吕大器觉知后，乃亲到良玉床前慰劳，使其疑心消解，这时，张献忠部进兵湖南，陷袁州、吉安，吕大器遣部将与左良玉军破献忠于樟树镇，复占峡江、永新二郡。
崇祯十七年，李自成攻破北京，崇祯上吊死后，南京大臣议立国君，吕大器与钱谦益、雷纟寅祚等主张拥立潞王朱常芳，议未定，而马士英与江北四镇拥福王朱由崧至，是为弘光帝，弘光帝立，迁大器吏部左侍郎，吕大器受排挤益急，上表揭发马士英弄权误国之行迹，弘光帝以"和衷体国"答之，不久刘泽清入朝，马士英阴令其劾奏大器、雷纟寅祚心怀异图，迫使吕大器乞休离位，吕大器乃写就监国告庙文书送交内阁，以表明自己毫无他图的心迹，马士英怀忿不已，又阴令太常卿李沾攻击大器，弘光帝怒遂撤大器一切职务，又命令法司逮办，当时因蜀地尽失而未执行。
弘光元年，明宗室唐王朱聿键在福州即位，是为隆武帝，召吕大器为兵部尚书兼东阁大学士，次年隆武帝汀州失守被掳绝食而死，吕大器奔广东与丁魁楚等拥立永明王监国，永明王乃令吕大器以原官兼掌兵部事，之后进少傅，尽督西南诸军，吕大器鞠躬尽瘁尽忠南明，顺治六年，吕大器病逝于贵州都匀，谥“文肃”，归葬四川遂宁磨溪，后迁葬遂宁城北嘉禾桥。
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